Sebaik sahaja sesungut ubur-ubur kotak melekat pada kulit, ia menyuntikkan nematosista dengan racun ke dalam kulit, menyebabkan rasa teramat pedih. Anggota badan yang terjejas boleh ditekan ke bawah untuk memperlahankan penyebaran racun maut.

Mengeluarkan sesungut yang tertinggal pada kulit biasanya dilakukan dengan tuala atau tangan bersarung tangan, untuk mengelakkan sengatan lain. Sesungut akan tetap menyengat walaupun ubur-ubur sudah mati.

Walaupun sering disyorkan dalam cerita rakyat dan juga beberapa kertas mengenai rawatan sengatan, [19] namun tiada bukti saintifik bahawa air kencing, ammonia, pelembut daging (papain), natrium bikarbonat, asid borik, jus lemon, air tawar, krim steroid, alkohol, pad sejuk, betik, atau hidrogen peroksida akan menyahaktifkan sengatan lebih lanjut, malah ia boleh mempercepatkan pembebasan racun.[20] Pek haba telah ditunjukkan untuk memberikan kelegaan kesakitan yang sederhana.[21][22][23][24][25] Sengatan Chironex fleckeri yang parah boleh menyebabkan serangan jantung dengan cepat.

Pada tahun 2011, Penolong Penyelidik Universiti Hawaii Profesor Angel Yanagihara mengumumkan bahawa terciptanya rawatan yang berkesan dengan "menyahkan" racun yang terkandung dalam sesungut ubur-ubur kotak.[26] Keberkesanannya ditunjukkan dalam dokumentari PBS NOVA Venom: Nature's Killer, yang disiarkan di televisyen Amerika Utara pada Februari 2012.[27]